Poco tiempo estaría Fernández de Oviedo al servicio del rey de Nápoles. En 1502 regresó a Madrid y dos años después, a la muerte de la reina Isabel, se reincorporó a la Casa de Fernando el Católico, quien le encargó recopilar toda la información existente sobre los reyes de España. Para entonces había contraído matrimonio con doña Margarita de Vergara, de la que en poco tiempo enviudó, por lo que contrajo nuevas nupcias, esta vez con doña Catalina Rivafecha. Por aquel tiempo ejerció en Madrid de notario público y de secretario del Consejo de la Santa Inquisición. El Gran Capitán Gonzalo Fernández de Córdoba le nombró su secretario en 1512 y, en 1514, partió con la expedición de Pedrarias Dávila hacia las Indias, con el cargo de escribano real, ocupándose de la "escribanía de minas" y el "oficio del hierro de los esclavos e indios", detentando posteriormente el puesto de gobernador o veedor de las fundiciones de oro.
Tras permanecer año y medio en las Indias, vuelve a España para entrevistarse con el rey Fernando el Católico e informarle de su gestión en las tierras de allende el océano, encargándole el monarca la elaboración de una memoria. Mas el pronto fallecimiento de éste, obligó a Fernández de Oviedo a viajar a Bruselas para entregar la información al nuevo rey, Carlos V, quien le encaminó de nuevo a Madrid para que entregase la memoria informativa a la regencia española, que denegó recibir al informador. En aquel entonces entró en competencia con el dominico fray Bartolomé de las Casas, quien se mostraba contrario a las ideas y proyectos de Fernández de Oviedo.
Realizó largos viajes por tierras americanas. Recorrió gran parte de Cuba, la Española y otras islas caribeñas, así como Panamá, Nicaragua y Colombia, entre otras tierras del continente. En 1532 fue nombrado cronista oficial de las Indias y, al año siguiente, alcaide de la fortaleza de Santo Domingo (de la que con el tiempo llegó a ser regidor perpetuo), simultaneando ambos cargos hasta su muerte, acaecida el 26 de junio de 1557 en Santo Domingo. En esta ciudad, frente a la Torre del Homenaje, donde el cronista e historiador tenía su vivienda y su despacho, se levanta hoy la descomunal estatua de Fernández de Oviedo, considerado como el más importante de los historiadores de las Indias. Sus restos aún yacen en la Catedral dominicana, en la bóveda de Santa Lucía.
Gonzalo Fernández de Oviedo nos legó las siguientes obras: "Libro de la Cámara real del príncipe Don Juan e oficios de su casa e servicio ordinario", "Libro de los infortunios y naufragios", "Libro del Blasón", "Historia de Nicaragua", "Catálogo real de Castilla", "Relación de lo sucedido en la prisión del rey Francisco de Francia", "Libro de linajes y armas", "Sumario de la Natural Historia de las Indias", "Batallas y Quincuagenas", "Bestiario de Indias", "Libro del muy esforzado e invencible caballero de la fortuna propiamente llamado Don Claribalte" y la "Historia general y natural de las Indias, islas y tierra firme del mar océano", la más trascendental de todas ellas, donde relata detalladamente la flora y la fauna de las tierras del Nuevo Mundo.
Dentro de las Quincuagenas es fundamental la obra heráldica de "Quincuagenas de las Reyes, Duques, Caballeros y personas notables de España o Quincuagenas de la Nobleza de España", fuente primordial para conocer multitud de datos biográficos y heráldicos, así como diversas anécdotas, sobre los nobles castellanos de la Edad Media y del Renacimiento.
Curioso es el prólogo de su libro de caballerías popularmente conocido como "Don Claribalte", prólogo que reza así: "Este es un tratado que recuenta las hazañas y grandes hechos del Cavallero de la Fortuna, propiamente llamado Don Claribalte, que, según su verdadera interpretación, quiere decir Félix o bienaventurado, nuevamente escrito y venido a noticia de la lengua castellana por medio de Gonzalo Fernández de Oviedo, alias de Sobrepeña, vecino de la noble villa de Madrid, el cual, dando principio a la obra, la endereza al serenísimo señor don Fernando de Aragón…"
